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Acido folico e omocisteina: una teoria da rivedere

L’omocisteina come fattore di rischio

Numerosi studi di carattere osservazionale suggeriscono che elevati livelli plasmatici di omocisteina (che deriva dal normale metabolismo di un aminoacido, la metionina), costituiscono un fattore di rischio per le patologie cardiovascolari; inoltre dati sperimentali indicano come l’omocisteina stessa causi stress ossidativo, danneggi l’endotelio ed aumenti la trombogenicità.Alcuni micronutrienti, quali l’acido folico e le vitamine B12 e B6, sono coinvolti nelle vie metaboliche dell’omocisteina e sono in grado di incrementarne la trasformazione e l’escrezione, riducendone così i livelli plasmatici.

Come ridurne i livelli

L’acido folico rappresenta uno dei fattori principali di modulazione dell’omocisteina: una supplementazione di 0,5-5 mg al giorno è, infatti, in grado di ridurne i valori plasmatici del 25% circa. Inoltre, l’assunzione giornaliera di almeno 0,4 mg di vitamina B12 permette abbassare i livelli di omocisteina nel sangue di un ulteriore 7%. Sia l’acido folico che la vitamina B12 facilitano la riconversione dell’omocisteina a metionina. La vitamina B6, infine, sembrerebbe essere particolarmente importante nell’abbassarne la concentrazione di omocisteina quando questa dipende da un elevato apporto alimentare di metionina: ne facilita infatti l’escrezione urinaria attivandone la trasformazione a cisteina.Sulla base di questi meccanismi è stato ipotizzato che una supplementazione dietetica con acido folico e vitamine B12 e B6 potesse essere in grado, mediante la riduzione dei livelli di omocisteina nel sangue, di diminuire il rischio cardiovascolare. Due studi recentemente pubblicati sul New England Journal of Medicine (HOPE-2 e NORVIT) sembrerebbero smentire tale ipotesi.

L’Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2

Lo studio HOPE 2 aveva l’obiettivo di verificare se la supplementazione con acido folico, vitamina B6 e vitamina B12 fosse in grado di ridurre le probabilità di un evento cardiovascolare maggiore in pazienti ad alto rischio di queste patologie.I circa 5500 soggetti reclutati dovevano rispondere a requisiti di età (non inferiore ai 55 anni) ed essere affetti da vasculopatia o diabete mellito insieme ad un altro fattore di rischio aterosclerotico.I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere giornalmente, per 5 anni, il trattamento attivo, costituito da 2,5 mg di acido folico + 50 mg di vitamina B6 + 1 mg di vitamina B12, oppure un placebo.L’end-point primario era rappresentato dall’incidenza cumulata di morte per cause cardiovascolari o infarto del miocardio o ictus non fatali.Al termine dei 5 anni i livelli medi plasmatici di omocisteina sono diminuiti di 2,4 μmol/l nei soggetti assegnati al trattamento attivo (-20%), mentre sono aumentati di 0,8 μmol/l nel gruppo di controllo. L’end-point primario si è verificato, nel corso del follow-up, in 547 soggetti nel gruppo placebo, ed in 519 nel gruppo di trattamento (-5%). Negli individui che ricevevano acido folico e vitamine si è ridotta (del 25%) l’incidenza dell’ictus cerebrale; per quanto riguarda la morte per cause cardiovascolari e infarto del miocardio, invece, il rischio non è diminuito in modo significativo (rispettivamente -2% e -4%). Inoltre, nel gruppo di trattamento con acido folico e vitamine il numero di ricoveri per angina instabile è risultato superiore del 24% rispetto al gruppo di controllo.

Il Norvegian Vitamin (NORVIT) trial

Lo studio NORVIT è stato condotto su poco più di 3700 soggetti di età compresa tra i 30 e gli 85 anni, colpiti da infarto del miocardio nei sette giorni precedenti il reclutamento. Lo scopo del trial era infatti quello di valutare l’efficacia di un trattamento di riduzione dei livelli di omocisteina, mediante supplementazione con acido folico e vitamine B12 e B6, nella riduzione di recidive nel periodo immediatamente seguente a un infarto del miocardio. I pazienti sono stati randomizzati ad assumere giornalmente uno dei tre trattamenti: 0,8 mg di acido folico + 0,4 mg di vitamina B12 + 40 mg di vitamina B6; 0,8 mg di acido folico + 0,4 mg di vitamina B12; 40 mg di vitamina B6; oppure un placebo.L’end-point primario era rappresentato dalla recidiva di infarto del miocardio, o dai nuovi casi di ictus e morte improvvisa coronaria; il follow-up è stato di circa 40 mesi.I risultati hanno evidenziato una riduzione dei livelli di omocisteina del 27% nei due gruppi che assumevano l’associazione di acido folico e vitamina B12; questo calo, tuttavia, non si è tradotto in un effetto positivo sul rischio cardiovascolare. Rispetto al gruppo placebo, infatti, la combinazione acido folico + vitamina B12 ha indotto addirittura un aumento, seppure non significativo, del rischio di eventi cardiovascolari pari all’8%, mentre il gruppo acido folico + vitamina B12 + vitamina B6 ha fatto registrare un aumento di questi eventi del 22%, al limite della significatività statistica.Per quanto riguarda la supplementazione con la sola vitamina B6, non si è osservata alcuna riduzione nei livelli plasmatici di omocisteina e l’end-point primario, rispetto al placebo, non è risultato influenzato in maniera significativa.

L’editoriale del NEJM

Sullo stesso numero del New England Journal of Medicine è apparso un editoriale di commento all’HOPE 2 e al NORVIT, a cura di Joseph Loscalzo del Brigham and Women’s Hospital.Prima di commentare i risultati dei due recenti studi, Loscalzo ha ricordato quelli ottenuti dal Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) trial, pubblicato su JAMA nel 2004.Nell’ambito del VISP due gruppi di pazienti (3680 in totale) colpiti da ictus erano stati trattati con differenti dosi giornaliere di acido folico, vitamina B12 e vitamina B6. Dopo un follow-up di 2 anni era stata riscontrata una diminuzione dose-dipendente nella concentrazione dell’omocisteina, tuttavia l’incidenza degli eventi vascolari non era stata modificata in modo significativo dal trattamento istituito.Alla luce dei risultati di questi tre studi, Loscalzo ritiene che sia ormai evidente l’inefficacia dell’utilizzo dell’acido folico, della vitamina B12 e della vitamina B6, nel ridurre il rischio di recidive, in pazienti con patologia vascolare pregressa, attraverso il controllo dell’omocisteina plasmatica.

Il commento di NFI

I motivi del fallimento dell’impiego di acido folico e vitamine B6 e B12 in prevenzione cardiovascolare, di cui è difficile ormai non prendere atto (anche se non sono ancora stati resi noti i risultati di un megatrial sull’argomento, lo studio SEARCH, condotto su oltre 12.000 soggetti trattati con acido folico e vitamina B12 o placebo) possono essere diversi. Loscalzo ipotizza che gli effetti favorevoli del trattamento con acido folico e vitamina B12 sui livelli plasmatici dell’omocisteina possano essere neutralizzati da azioni sfavorevoli di questi composti, che potrebbero facilitare la crescita delle cellule muscolari lisce (promuovendo così, di fatto, la progressione della malattia aterosclerotica) o alterando, in modo sfavorevole, l’equilibrio dei processi metabolici di metilazione nell’organismo.Sul piano teorico è in realtà anche possibile che l’aumento dell’omocisteinemia non sia la causa, ma solo un epifenomeno, dell’aumento del rischio cardiovascolare: ed è evidente che, in questo caso, il suo trattamento sarebbe del tutto inutile.Formalmente, non va trascurato che nessuno degli studi a tutt’oggi pubblicati è stato condotto in soggetti sani (e non abbiamo quindi informazioni precise sul ruolo del controllo dell’omocisteinemia, mediante vitamine o acido folico, in soggetti senza evidenza di malattie coronariche). E’ anche opportuno ricordare che la supplementazione con acido folico, se attuata a partire dalle primissime fasi della gravidanza, riduce in modo ampio e significativo il rischio di due gravissime patologie fetali: la spina bifida e l’anencefalia. Tale supplementazione, pertanto, andrebbe estesa a tutte le donne che abbiano intenzione di iniziare una gravidanza.Al di fuori di questa indicazione, tuttavia, la somministrazione di acido folico, vitamina B12 o vitamina B6 con l’obiettivo di ridurre i livelli plasmatici di omocisteina e, quindi del rischio cardiovascolare, non trova supporto nei risultati degli studi di intervento. Tale approccio, pertanto, non è “evidence based”, e non va incorporato nelle strategie di prevenzione cardiovascolare da attivare nella popolazione.

Bibliografia

Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM, Schirmer H, Tverdal A, Steigen T, Wang H, Nordrehaug JE, Arnesen E, Rasmussen K; NORVIT Trial Investigators. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2006 Apr 13;354(15):1578-88

Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ, Sheridan P, Pogue J, Micks M, McQueen MJ, Probstfield J, Fodor G, Held C, Genest J Jr; Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med. 2006 Apr 13;354(15):1567-77

Loscalzo J. Homocysteine trials--clear outcomes for complex reasons. N Engl J Med. 2006 Apr 13;354(15):1629-32

Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, Spence JD, Pettigrew LC, Howard VJ, Sides EG, Wang CH, Stampfer M. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA. 2004 Feb 4;291(5):565-75

Glossario

  • Supplementazione

    Se i soggetti trattati sono ignari del fatto di aver ricevuto l'uno o l'altro dei trattamento testati, lo studio si definisce "in cieco". Se anche lo sperimentatore lo è, almeno fino al termine della raccolta dati, lo studio si definisce "in doppio cieco".

  • Diabete mellito

    Sindrome caratterizzata da iperglicemia cronica dovuta a carenza di insulina (diabete giovanile insulino-dipendente) o ad una resistenza anomala dei tessuti alla sua azione (diabete dell'adulto non insulino-dipendente) le manifestazioni cliniche sono nella fase acuta chetoacidosi (coma diabetico) e, a lungo termine, lesioni dei capillari (soprattutto renali e retinici) con aterosclerosi precoce e neuropatie.

  • Incidenza

    Il numero di nuovi casi osservati in una popolazione nell'unità di tempo (in genere un anno). Un'incidenza dell'infarto in una popolazione dell'1 per mille indica che, ogni anno, un soggetto su mille viene colpito dalla malattia. Da non confondere con "prevalenza" (vedi).

  • Ictus

    Manifestazione acuta di lesione focale cerebrale.

  • Ictus cerebrale

    patologia di origine vascolare caratterizzata dall'improvvisa comparsa di un deficit neurologico focale la cui gravità può essere molto variabile, da una lieve turba neurologica, alla paralisi di uno o più arti (emi-paraplegia), alla perdita della parola, dello stato di coscienza o della vita. Corrisponde alla necrosi di cellule cerebrali che non sono più in grado di svolgere la funzione cui erano deputate. Si distinguono un ictus di tipo emorragico, allorché la causa è la rottura di un vasellino cerebrale, e un ictus di tipo ischemico, determinato dall'ostruzione del flusso attraverso un vaso a valle del quale si ha ischemia.

03 maggio 2006

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