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Alimentazione e fegato: la steatosi epatica non alcolica

Introduzione

Giorgio Bedogni 1,2, Lucia Miglioli 1, Marilena Passalacqua 1,2, Claudio Tiribelli 1, e Stefano Bellentani 1

1 Fondo per lo studio delle Malattie del Fegato-ONLUS, Sedi di Trieste e Modena

2 Cattedra di Nutrizione Umana, Diaprtimento di Scienze di Igie

“Dottore, cosa vuol dire avere il fegato ingrossato ?”, chiede un paziente sovrappeso inviatoci dal medico di medicina generale per una lieve alterazione, ma persistente, delle transaminasi, dopo una nostra visita specialistica in cui l’unico riscontro era un fegato palpabile a qualche centimetro dall’arcata costale di consistenza normale. “Vuol dire che il suo fegato, molto probabilmente è sovraccarico di grassi e lavora male”, di solito rispondiamo suggerendo l’esecuzione di un’ ecografia epatica. Se abbiamo escluso un consumo rilevante di alcool e una infezione virale da HBV e/o da HCV, l’ ipotesi diagnostica piu’ probabile che puo’ formulare l’epatologo di fronte ad un quadro simile è quella di “steatosi epatica non alcolica”.

Cos’ è la steatosi epatica non alcolica ?

La steatosi epatica non alcolica è operativamente definita da: 1) presenza di steatosi all’ ecografia o alla biopsia epatica, 2) assunzione di alcool ≤ 20 g / die, 3) assenza di infezione da HBV e HCV 1. Consideriamo in dettaglio questi tre punti. La biopsia è la tecnica di riferimento per la diagnosi di steatosi epatica ma è troppo invasiva per essere utilizzata come esame di primo livello. Essa può essere utile in casi selezionati per stabilire la presenza di steatoepatite, come diremo al paragrafo successivo. Nella maggioranza dei casi la diagnosi di steatosi epatica è pertanto fornita dall’ ecografia.        L’ esclusione di un consumo “rilevante” di alcool è molto importante. La soglia dei 20 g / die di etanolo è stata proposta per garantire l’assenza di epatotossicità e la standardizzazione dei protocolli di ricerca 1. L’ esclusione dell’ infezione da HBV e HCV è attualmente una componente essenziale della definizione operativa di steatosi epatica non alcolica 1 ma è possibile che l’ infezione da HCV coesista con la steatosi epatica non alcolica. Ciò è dovuto al fatto che i fattori di rischio per steatosi epatica nei pazienti con infezione da HCV sono gli stessi della steatosi epatica non alcolica 2.

Cos’ è la steatoepatite ?

I termini “steatosi epatica non alcolica” e “steatopatite” sono stati utilizzati come sinonimi per molti anni. Quest’ uso è ancora comune 1 ma andrebbe evitato 3. L’ evidenza che la steatosi non alcolica “semplice” ha una prognosi più favorevole di quella “complicata” dalla flogosi e, soprattutto, dalla fibrosi, ha infatti portato all’ impiego del termine steatoepatite per designare gli stadi più avanzati della steatosi epatica non alcolica 3. La diagnosi di steatoepatite è basata sul riscontro di specifiche alterazioni istologiche (non patognomoniche) in soggetti con i criteri diagnostici della steatosi epatica non alcolica 1.

Qual è l’ epidemiologia della steatosi epatica non alcolica ?

Nello studio Dionysos, condotto nei paesi di Campogalliano (MO) e Cormons (GO), la prevalenza della steatosi epatica non alcolica nella popolazione generale è risultata del 16% 4. L’ incidenza e la storia naturale della steatosi epatica non alcolica sono ignote 3. Le analisi in corso del follow-up a 10 anni dello studio Dionysos consentiranno di stimare l’incidenza della steatosi epatica non alcolica nel Nord Italia. La steatosi epatica non alcolica può evolvere verso la cirrosi. Si suggerisce che ciò accada nel 7-13% dei casi ma questi dati vanno presi con cautela perché ottenuti da studi con molti limiti metodologici 3.

Quali sono i fattori di rischio per steatosi epatica non alcolica ?

L’obesità è un importante fattore rischio per steatosi epatica non alcolica. Considerata la prevalenza dell’ obesità nella popolazione generale, essa è certamente il singolo fattore di rischio più importante. Nello studio Dionysos, il rischio di steatosi epatica non alcolica dei soggetti obesi (Indice di Massa Corporea, IMC ≥ 30 kg / m2) è risultato 4.6 volte quello dei soggetti non obesi 4. Anche il diabete di tipo 2 e l’ ipertrigliceridemia sono fattori di rischio per steatosi epatica non alcolica, sia isolati sia associati al sovrappeso 3. Un fattore comune ad obesità, diabete di tipo 2 e ipertrigliceridemia è l’ insulino-resistenza. Essa potrebbe essere il fattore che promuove e mantiene la steatosi epatica non alcolica 5.

Qual è il ruolo dell’ insulino-resistenza nella steatosi epatica non alcolica ?

In presenza di insulino-resistenza, gli acidi grassi raggiungono il fegato in quantità maggiore del normale e la loro ossidazione all’ interno dei mitocondri è più difficoltosa. Ciò determina un’ accumulo di acidi grassi nel citoplasma dell’ epatocita in quantità molto superiore al normale. Questi acidi grassi vengono in parte ossidati all’ interno dei perossisomi producendo specie reattive dell’ ossigeno che innescano processi di perossidazione lipidica. Si ritiene che la persistenza della perossidazione lipidica induca il processo flogistico e, successivamente, la fibrosi 3. Altri meccanismi con cui l’ insulino-resistenza promuove l’ accumulo intraepatocitario di acidi grassi sono: 1) la promozione della glicolisi, esitante nella produzione dei substrati per la sintesi degli acidi grassi e 2) la riduzione della sintesi dell’ apoproteina B-100, che favorisce l’ accumulo dei trigliceridi nell’ epatocita 3. L’ insulino-resistenza è il minimo comun denominatore della sindrome metabolica e la steatosi epatica non alcolica potrebbe rappresentare un elemento di questa sindrome.

Qual è il ruolo dell’ alimentazione nella steatosi epatica non alcolica ?

Poiché la steatosi epatica non alcolica è più frequente nei soggetti obesi, essa può essere considerata la conseguenza di un errore alimentare quantitativo: un eccesso di energia rispetto al fabbisogno. Ma quanto incide la qualità dell’ alimentazione sulla steatosi epatica non alcolica ? Sfortunatamente, i dati disponibili sono scarsi e contradditori. Il sottostudio caso-controllo “Nutrizione e Fegato” dello studio Dionysos, attualmente in corso presso il paese di Campogalliano (MO) intende rispondere a questa domanda. In questo studio, ogni soggetto epatopatico identificato dai criteri Dionysos 6 è stato accoppiato in maniera casuale ad uno non epatopatico dello stesso sesso ed età. L’ introito alimentare è valutato attraverso un diario alimentare dei 7 giorni somministrato e ritirato da due dietiste esperte. I soggetti sono invitati a pesare gli alimenti ogniqualvolta possibile e, al momento della consegna, le dietiste controllano col paziente il diario compilato e si servono delle tecnica della storia dietetica e di un atlante fotografico delle porzioni degli alimenti per migliorare la stima dell’ introito alimentare. L’ informazione qualitativa (alimenti) e quantitativa (nutrienti) ottenuta dovrebbe essere di ausilio nell’ identificazione di abitudini alimentari associate a steatosi epatica non alcolica.
Per ora, da osservazioni cliniche alquanto empiriche ed approssimative, si puo’ soltanto affermare che, se escludiamo l’ origine dismetabolica (diabete, iperlipoproteinemie, etc.) della steatosi epatica non alcolica, la correlazione con l’obesità è un dato certo e quindi, una dieta squilibrata, troppo ricca di grassi saturi animali e/o di zuccheri semplici, puo’, nel tempo, portare ad un fegato grasso.

Come si presenta la steatosi epatica non alcolica ?

Il tipico paziente con steatosi epatica non alcolica è un uomo o una donna in sovrappeso od obesa, di mezza età, con transaminasi cronicamente elevate e modesta assunzione di alcool (≤ 20 g / die) 7. I valori di AST e ALT sono compresi tra 2 e 4 volte la norma e il rapporto ALT:AST è superiore ad 1. L’ esame obiettivo può identificare un’ epatomegalia ma la palpazione del fegato è resa difficile dalla presenza di obesità. L’ ecografia dimostra la presenza di steatosi epatica. I marcatori HBsAg e anti-HCV devono essere richiesti per escludere l’ infezione da HBV e HCV. È possibile identificare clinicamente i pazienti a maggior rischio di steatoepatite ? Sono stati proposti alcuni criteri 8, come ad esempio un rapporto AST:ALT > 1, ma la loro accuratezza diagnostica è scarsa. Considerando: 1) l’ invasività della biopsia, 2) la scarsa informazione prognostica ottenibile da essa e 3) la natura largamente empirica della terapia della steatosi epatica, è nostra abitudine riservare la biopsia a soggetti che non rispondono alle modificazioni dello stile di vita (v. sotto).

Quali sono le opzioni terapeutiche per la steatosi epatica non alcolica ?

La terapia della steatosi epatica non alcolica è largamente empirica. Anche in assenza di dimostrazioni “forti” dell’ efficacia del calo ponderale nei confronti della steatosi epatica non alcolica, esso deve essere comunque perseguito per gli effetti benefici accertati sulle altre complicanze del sovrappeso (ad es., ipertensione arteriosa, dislipidemia, diabete mellito tipo 2). Riteniamo che l’ attività fisica sia una componente importante delle modificazioni dello stile di vita del paziente con steatosi epatica non alcolica (come è, più in generale, per la sindrome metabolica) non solo perché promuove il calo ponderale ma perché migliora la resistenza insulinica. Il gemfibrozil, la vitamina E e la metformina possono ridurre l’ ipertransaminasemia nei pazienti con steatosi epatica non alcolica. L’acido ursodesossicolico, la betaina e la vitamina E possono produrre anche un miglioramento del quadro istologico. Farmaci promettenti sono ritenuti i tiazolidinedioni, anche se il loro capostipite, il troglitazone, è stato ritirato dal commercio per epatotossicità. Tutti questi dati sono ottenuti da trial di piccole dimensioni ed è universalmente riconosciuta l’ importanza di trial randomizzati controllati di dimensioni adeguate per decidere della reale efficacia di questi (ed altri) farmaci 3.

Conclusione

La steatosi epatica non alcolica è una condizione frequente nella popolazione generale. L’ obesità, il diabete mellito di tipo 2 e l’ ipertrigliceridemia sono i suoi principali fattori di rischio. Essa si presenta spesso con un’ ipertransaminasemia cronica. L’ ecografia è l’ esame di primo livello per la diagnosi della steatosi e la biopsia epatica va riservata a casi selezionati. Le modificazioni dello stile di vita (calo ponderale e attività fisica) sono il cardine del trattamento. In casi selezionati, può essere di ausilio l’ impiego di farmaci.

Bibliografia

1. Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis: definition and pathology. Seminars in Liver Disease 2001;21:3-14.

2. Monto A, Alonzo J, Watson JJ, Grunfeld C, Wright TL. Steatosis in chronic hepatitis C: relative contributions of obesity, diabetes mellitus, and alcohol. Hepatology 2002;36(3):729-36.

3. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002;346(16):1221-31.

4. Bellentani S, Saccoccio G, Masutti F, Croce LS, Brandi G, Sasso F, et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy. Ann Intern Med 2000;132(2):112-7.

5. Day CP. NASH-related liver failure: one hit too many? Am J Gastroenterol 2002;97(8):1872-4.

6. Bellentani S, Tiribelli C, Saccoccio G, Sodde M, Fratti N, De Martin C, et al. Prevalence of chronic liver disease in the general population of northern Italy: the Dionysos Study. Hepatology 1994;20(6):1442-9.

7. Reid A. Nonalcoholic steatohepatititis. Gastroenterology 2001;121:710-723.

8. Day CP. Non-alcoholic steatohepatitis (NASH): where are we now and were are we going ? Gut 2002;50:585-588.

Glossario

  • Prevalenza

    La percentuale dei soggetti della popolazione che ha una certa condizione in un dato momento. Dire che la prevalenza della malattia diabetica è del 5% significa che, nella popolazione in esame, al momento del rilievo, 5 soggetti su 100 sono diabetici. Da non confondere con "incidenza"(vedi).

  • Incidenza

    Il numero di nuovi casi osservati in una popolazione nell'unità di tempo (in genere un anno). Un'incidenza dell'infarto in una popolazione dell'1 per mille indica che, ogni anno, un soggetto su mille viene colpito dalla malattia. Da non confondere con "prevalenza" (vedi).

  • Diabete

    Una patologia che si verifica quando l’organismo non è in grado di utilizzare il glucosio ematico. I livelli di glicemia sono controllati dall’insulina, un ormone prodotto dall’organismo che favorisce l’ingresso del glucosio nelle cellule muscolari e adipose. Il diabete insorge quando il pancreas non produce abbastanza insulina o l’organismo non risponde all’insulina che è stata prodotta.

  • Trigliceridi

    Sono sostanze lipidiche (grasse) che circolano nel sangue; la loro struttura è caratterizzata da una molecola di glicerolo a cui sono legate (esterificazione) tre molecole di acidi grassi; originano, in parte, dai grassi assunti con l'alimentazione, in parte vengono prodotti nel fegato e nel tessuto adiposo a partire da carboidrati.

  • Sindrome metabolica

    La Sindrome Metabolica è una condizione metabolica caratterizzata dalla contemporanea associazione di diversi fattori di rischio metabolici nello stesso paziente, che incrementano la possibilità di sviluppare patologie cardiovascolari e diabete.

  • Sindrome

    Insieme di sintomi che, manifestandosi contemporaneamente, caratterizzano una malattia.

  • Correlazione

    Valutazione della relazione esistente tra differenti variabili, che non implica necessariamente un rapporto di causa ed effetto tra loro. Il tipo di relazione più frequentemente studiato è quello lineare (una retta in un piano cartesiano) in questo caso la forza della correlazione viene espressa con un numero (r) che varia da -1 (la maggiore correlazione negativa possibile) a +1 (la maggiore correlazione positiva possibile) un valore pari a 0 indica assenza di qualsiasi correlazione.

  • Grassi saturi

    Grasso solidi a temperatura ambiente. Negli alimenti si trovano combinazioni di acidi grassi monoinsaturi, polinsaturi e saturi. I saturi si trovano nei latticini ricchi di grassi come formaggio, latte intero, burro, nelle carni, nella pelle e nel grasso di pollo e tacchino, nel lardo, nell’olio di palma e di cocco. Hanno lo stesso apporto calorico degli altri grassi e possono contribuire all’aumento di peso se consumati in eccesso. Una dieta ricca di grassi saturi può anche elevare il tasso di colesterolo nel sangue e quindi il rischio di patologie cardiache.

  • Ipertensione

    Aumento della pressione arteriosa al di sopra dei valori normali (nell'adulto 80-90 mm Hg di minima e 130-140 mmHg di massima). Può essere di origine secondaria (renale, endocrina, neurologica, ecc.) o primitiva (essenziale).

  • Diabete mellito

    Sindrome caratterizzata da iperglicemia cronica dovuta a carenza di insulina (diabete giovanile insulino-dipendente) o ad una resistenza anomala dei tessuti alla sua azione (diabete dell'adulto non insulino-dipendente) le manifestazioni cliniche sono nella fase acuta chetoacidosi (coma diabetico) e, a lungo termine, lesioni dei capillari (soprattutto renali e retinici) con aterosclerosi precoce e neuropatie.

14 dicembre 2004

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