Uno studio italiano riconferma che alcune scelte alimentari possono fare la differenza nel rallentare i processi di invecchiamento e le malattie correlate: e i dati portano nuovamente verso la dieta mediterranea, ricca in frutta e cereali integrali.
DOMANDA: Dottor Malavolta, ci spiega prima di tutto che cos’è il Progetto Mark-Age?RISPOSTA: Mark-Age è un grande progetto, finanziato nel 2008 dalla Comunità Europea con lo scopo di individuare i biomarcatori di invecchiamento nell’uomo, a cui collaborano ben 26 partner di ricerca, tra cui noi dell’INRCA-IRCCS1,2. L’approccio innovativo del progetto è stato quello di includere nel reclutamento (in tutto circa 3.200 volontari da tutta Europa di età compresa tra 35-75 anni) oltre a soggetti reclutati random dalla popolazione generale, i figli dei centenari e i rispettivi coniugi. In tal modo si è potuto disporre di un modello di invecchiamento ritardato, in quanto i figli dei centenari vivono mediamente più a lungo della media della popolazione, e di un affidabile controllo per valutare l’influenza dell’ambiente (i rispettivi coniugi).
Lo studio ha permesso di creare un innovativo indice di età biologica basato sull’integrazione di marcatori biochimici, epigenetici e molecolari.
D.: Che cosa sono i marcatori epigenetici, e più in generale, che cos’è l’epigenetica?R.: Possiamo immaginare l’epigenetica come lo studio delle “decorazioni” del nostro DNA che consentono di stabilire quali geni sono spenti e quali accesi (cioè espressi). È grazie a questi meccanismi che le nostre cellule si differenziano in neuroni, epatociti o cellule endoteliali, che hanno struttura e funzioni completamente differenti nonostante il loro DNA sia identico.
La cosa interessante dell’epigenetica è che queste “decorazioni” possono essere influenzate dall’alimentazione, dai farmaci, dagli stili di vita, e in generale, quindi, da quelle che definiamo influenze ambientali.
D.: Esiste una correlazione tra le modificazioni epigenetiche del patrimonio genetico e l’invecchiamento dell’organismo?R.: L’invecchiamento è fortemente associato ad alcuni cambiamenti epigenetici del DNA, e specialmente della sua metilazione. Ad oggi sono state derivate diverse formule matematiche in grado di stimare l’età biologica di una persona, basate sul grado di metilazione di diversi loci del suo DNA. Alcune utilizzano pochi loci, mentre altre più accurate ne utilizzano centinaia3.
Di queste formule, non sorprende solo l’elevato grado di correlazione che hanno con l’età cronologica degli individui (mai raggiunto da nessun altro marcatore di invecchiamento) ma, soprattutto, la loro capacità di predire la mortalità e il rischio di numerose patologie. Ancora non è chiaro il vero significato di questi cambiamenti epigenetici per quanto concerne l’invecchiamento (ad esempio non sappiamo se ne sono la causa o se sono invece conseguenza di altri fenomeni che non conosciamo ancora), e né tantomeno come e quanto sia possibile intervenire per modificarli: ma è ben chiaro che si tratta di fenomeni di grande importanza nella valutazione di futuri interventi mirati a migliorare la salute dell’uomo.
D.: Che cos’è l’ipometilazione e perché può essere correlata all’invecchiamento?R.: Tra i cambiamenti epigenetici più caratteristici dell’invecchiamento, si osserva un generalizzato livello di bassa metilazione del DNA (ipometilazione), combinato al fenomeno opposto (ipermetilazione) di specifici loci.
Facciamo un passo indietro: la metilazione del DNA consiste nel legame di un gruppo metile ad una delle basi (le “lettere”) che lo costituiscono. Nella quasi totalità dei casi, nell’uomo, questa base è la citosina, e la metilazione riguarda una citosina seguita da una guanina: una sequenza presente con maggiore densità nelle regioni del DNA che regolano l’espressione dei geni.
Quando ci sono molte citosine metilate nella regione di DNA che regola l’attività di un gene, è probabile che l’espressione di quel gene sia soppressa (ovvero che il gene sia “spento”), mentre quando il grado di metilazione è basso è probabile che il gene sia espresso. Quindi, se il grado generale di ipometilazione aumenta, è ragionevole aspettarsi che alcuni geni che normalmente dovrebbero essere repressi tendano invece ad essere espressi.
La maggior parte della metilazione nel DNA genomico umano avviene in sequenze ripetitive, tra cui alcuni elementi che definiamo Alu: ed è proprio l’ipometilazione degli elementi Alu che è stata riscontrata nell’invecchiamento ed è associata alla gravità di malattie età-correlate come il diabete, il cancro, l’osteoporosi e le malattie cardiovascolari4. È interessante notare che l’ipometilazione e l’età epigenetica sono ritardate nei figli dei centenari.
D.: Dunque una ridotta metilazione di questi tratti di DNA sembra associata alle tipiche malattie correlate all’invecchiamento. Ci parli adesso dello studio che avete realizzato: che cosa è emerso?R.: Lo studio preliminare che abbiamo effettuato all’INRCA-IRCCS sull’influenza dei fattori nutrizionali nella metilazione di Alu è stato condotto su un sottogruppo di volontari reclutati in Italia nell’ambito del progetto Mark-Age, inclusi i figli di nonagenari/centenari5. In questo nostro studio preliminare che analizzava sessanta soggetti reclutati dalla popolazione generale e trentadue figli di nonagenari abbiamo dimostrato che questi ultimi hanno un livello di metilazione di Alu preservato rispetto ai controlli di pari età (55-75 anni). Questo potrebbe preservare la stabilità genomica nei figli dei nonagenari, contribuendo a spiegare il ritardo nell’insorgenza di malattie legate all’età e la loro prolungata sopravvivenza.
Inoltre, abbiamo trovato che la metilazione di Alu in un sito specifico può essere influenzata, per quanto concerne l’alimentazione, da un aumento del consumo di frutta e di pane integrale, suggerendo così che interventi dietetici mirati potrebbero essere utili per migliorare la stabilità genomica e promuovere la longevità. Ma naturalmente serviranno ulteriori indagini su popolazioni più ampie per confermare i nostri risultati e meglio comprendere gli effetti di specifici nutrienti nella regolazione epigenetica di Alu.
D.: Fino a che punto le scelte alimentari contribuiscono a modificare l’aging sulla base dei riscontri misurabili con i marker?R.: L’influenza della dieta sull’invecchiamento è stata oggetto di moltissimi studi. Tra i più importanti quelli effettuati in modelli sperimentali soggetti a restrizione calorica (ovvero la riduzione di un 10-30% di calorie senza che ci sia malnutrizione o carenza di nutrienti essenziali). La restrizione calorica è l’unico intervento che, in modo riproducibile, è riuscito ad allungare la vita in salute negli invertebrati e nei roditori; qualche effetto favorevole è stato osservato perfino nelle scimmie6. Alcuni studi effettuati su roditori sottoposti a restrizione calorica mostrerebbero un rallentamento dei cambiamenti epigenetici associati all’età.
Nell’uomo gli effetti della restrizione calorica non sono ancora chiari; purtroppo, salendo nella scala evolutiva, gli effetti positivi sembrano diminuire. Sappiamo, inoltre, che diete abbondanti di calorie, indipendentemente che provengano da grassi o zuccheri, soprattutto se associate a uno scarso consumo di prodotti vegetali freschi, possono avere effetti negativi sulla salute.
Al momento non disponiamo di marcatori di salute, soprattutto marcatori epigenetici, sufficientemente affidabili da permetterci di valutare l’impatto della dieta sull’invecchiamento. Probabilmente non ha nemmeno molto senso attribuire a specifici alimenti proprietà miracolose, in grado di rallentare l’invecchiamento: tutto dipende dalle quantità e dal contesto di riferimento (altri alimenti, stile di vita, attività fisica, composizione del microbiota intestinale).
Consigli sulla dieta in ottica epigenetica: seguire la Dieta Mediterranea
«Probabilmente» spiega Marco Malavolta «seguire la dieta mediterranea e accompagnar-la a uno stile di vita sano con attività fsica moderata è al momento il consiglio migliore che si possa dare. Sperare di ottenere miracoli di longevità consumando supplementi o alimenti che hanno dimostrato di infuenzare in qualche modo l’epigenetica è infatti, per ora, privo di senso e in alcuni casi può essere anche pericoloso. Alcuni integratori venduti online per le loro proprietà antiossidanti e anti-invecchiamento, per esempio, secondo un nostro studio condotto in collaborazione con gruppi di ricerca americani, non solo non mostrano effetti evidenti sulla longevità nel topo, ma possono addirittura, durante lo stoccaggio, dare origine a composti tossici per la salute».
Bibliografia
1Bell CG, Lowe R, Adams PD, et al. DNA methylation aging clocks: challenges and recommendations. Genome Biol 2019;20:249.
2Bürkle A, Moreno-Villanueva M, Bernhard J, et al. MARK-AGE biomarkers of ageing. Mech Ageing Dev 2015;151:2-12.
3Cardelli M. The epigenetic alterations of endogenous retroelements in aging. Mech Ageing Dev 2018;174:30-46.
4Giacconi R, Malavolta M, Bürkle A, et al. Nutrition al Factors Modulating Alu Methylation in an Italian Sample from The Mark-Age Study Including Offspring of Healthy Nonagenarians. Nutrients 2019;11:2986.
5Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extending healthy life span from yeast to humans. Science 2010;328:321-6.
6Moreno-Villanueva M, Kötter T, Sindlinger T, et al. The MARK-AGE phenotypic database: structure and strategy. Mech Ageing Dev 2015;151:26-30.